Pennsylvania gränsar i öster till New Jersey, i norr till delstaten New York, i väster till Ohio och i söder till Delaware, Maryland och West Virginia.
I nuvarande Pennsylvania bodde indianstammarna Lenni Lenape, Susquehanna, Irokeser, Eriez och Shawnee. Under brittisk kolonial tid var nuvarande delstaten Delaware en del av Pennsylvanias territorium, men 1704-1710 fick så de tre grevskapen i sydöst bilda en egen koloni, med namnet Delaware.
De första kolonisterna i Pennsylvania var annars svenskar (se Nya Sverige) och nederländare, vilka sistnämnda 1655 tog den svenska andelen i besittning, men senare måste vika för engelsmännen som erövrade området 1664. Karl II förlänade 14 mars 1681 åt William Penn, som ersättning för en hans fordran hos kronan, ett stort landområde väster om Delawarefloden och norr om Maryland, vilket Penn ökade genom att av indianerna köpa 20 000 amerikanska tunnland (80 kvadratkilometer) mark och överlät åt sina förföljda trosbröder kväkarna; ett av delstatens smeknamn är "Quaker State". De förträffliga lagar, som Penn gav den efter hans fader uppkallade kolonin, och i synnerhet den fullständiga trosfrihet, som där rådde, lockade dit tusentals emigranter av alla bekännelser: engelska kväkare, skotska och irländska presbyterianer, tyska mennoniter med utbrytargruppen amish, franska hugenotter. På 1700-talet blev kolonins huvudstad Philadelphia Amerikas största stad.Sin första författning erhöll kolonin 1683, grundad på allmän rösträtt och garanterande samvetsfrihet; alla ämbetsmän skulle väljas av folket, som självt utövade beskattningsrätt, och Penn förbehöll sig endast guvernörskapet. Gränsen mot Maryland (lord Baltimores område) var länge omtvistad, men 1763-1767 fastställdes den s.k. "Mason-Dixon line", som sedan blev ryktbar såsom gräns mellan fria och slavstater.
