Charlize Therons far, Charles Théron, var fransk, medan hennes mor, Gerda (född Maritz), är tysk.[källa behövs] Hennes modersmål är afrikaans. Therons livsplan som barn och ung var att bli balettdansös, och hon gick i balettskola i Sydafrika och medverkade i flera kända baletter, såsom Svansjön och Nötknäpparen, innan hon for till New York för att utveckla sig vidare i ett balettkompani där. Dock tvingades hon plötsligt ompröva hela sitt liv, då hon drabbades av en allvarlig knäskada. Hon arbetade åren 1991–94 som fotomodell och begav sig till Los Angeles, där hon blev upptäckt på gatan av en agent, och hennes nya livsväg blev nu skådespelarens.
Efter ett antal filmer i Hollywood medverkade hon 1999 i Lasse Hallströms storfilm Ciderhusreglerna och därutöver en spännvidd av dramer och thrillers som t.ex. The Italian Job (2003) och som utfrusen, revolterande fabriksarbetare i North Country (2005), vilken ledde till en Oscarsnominering bland annat.
2004 spelade hon den svenska filmstjärnan Britt Ekland i The Life and Death of Peter Sellers, om hennes stormiga äktenskap med den brittiske komikern Peter Sellers, och för den blev hon nominerad både till Emmy Award och Golden Globe Award. Samma år, 2004, Oscarbelönades hon för bästa kvinnliga huvudroll i filmen Monster, en verklig utmaning och kontrast till hennes vanliga milda skönhetstyp. Hon erhöll också Silverbjörnen vid Berlins filmfestival och Golden Globe Award för samma film.
Hon var försvarets vittne i rätten efter att mamman hade skjutit ihjäl pappan 1991.
