În timpul alegerilor prezidențiale din anul 1860, Partidul Republican, în frunte cu Abraham Lincoln, a purtat o campanie politică împotriva expansiunii sclaviei în afara statelor în care aceasta exista deja. Victoria republicană în alegeri a avut ca rezultat declarația de secesiune din partea a șapte state din Sud, chiar înainte de învestitura lui Lincoln, care a avut loc la 4 martie 1861. Atât administrația aflată la finalul mandatului, cea a președintelui James Buchanan, cât și cea nouă, a președintelui ales, Abraham Lincoln, au respins secesiunea, privind-o ca pe un act de rebeliune.
Ostilitățile au început la 12 aprilie 1861, când forțele confederate au atacat postul militar federal de la Fort Sumter, din Carolina de Sud. Lincoln a răspuns chemând o armată de voluntari din fiecare stat și ordonând mobilizarea generală, ceea ce a condus la declararea secesiunii a încă patru state sclavagiste din Sud. Ambele părți și-au constituit armate de război, iar Uniunea a preluat controlul statelor de graniță încă din prima perioadă a războiului și a efectuat o severă și eficientă blocadă navală de-a lungul întregului conflict.
În septembrie 1862, Proclamația de emancipare a lui Lincoln a transformat desființarea sclaviei din Sud într-un scop al războiului și i-a determinat pe britanici să nu intervină. Comandantul confederat Robert E. Lee a repurtat câteva victorii pe frontul estic, dar în 1863 înaintarea sa spre nord a fost oprită la Gettysburg, iar pe frontul vestic Uniunea a preluat controlul râului Mississippi după Bătălia de la Vicksburg, separând Confederația în două. Avantajele materiale și numerice ale Nordului s-au concretizat în 1864 când Ulysses S. Grant a măcinat armata lui Lee în mai multe bătălii de uzură, iar generalul unionist William Sherman a ocupat orașul Atlanta, capitala statului Georgia, pentru ca apoi să se deplaseze spre Oceanul Atlantic.
