Quando o rei Carlos III regressou de Nápoles à sua cidade natal, apercebeu-se de que Madrid não havia melhorado em nada desde que de lá tinha saído: Madrid continuava aquele lugar que, convertido repentinamente em capital por obra e graça de Filipe II, cresceu precipitada e desordenadamente e de um modo pouco consistente.
Decidiu assim encarregar Juan de Villanueva, o arquitecto real, de projectar um edifício destinado às Ciências e que pudesse albergar o Gabinete de História Natural.
Tal foi o culminar da carreira artística de Juan de Villanueva, sendo esta a maior e mais ambiciosa obra do neoclassicismo espanhol.
Com a construção deste edifício, concebido como uma operação urbanística de elevados custos, o rei Carlos III pretendia dotar a capital do seu reino com um espaço urbano e monumental, como os que abundavam nas restantes capitais europeias.
As obras de construção do museu prolongaram-se por muitos anos, ao largo de todo o reinado de Carlos IV. Porém, a chegada dos franceses a Espanha e a Guerra da Independência, interromperam-nas.
Foi então utilizado para fins militares, tendo-se aqui estabelecido um quartel militar. Neste momento começou a deterioração do edifício, que se notava cada vez mais, à medida que os anos avançavam.
Aborrecidos, Fernando VII e a sua esposa, Maria Isabel de Bragança, puseram fim a tal situação, impedindo que o museu chegasse à ruína total e recuperando-o.
Isabel foi a grande impulsionadora deste projecto e é a ela que se deve o êxito final, mesmo que não tenha vivido para saboreá-lo, pois morreu um ano antes da grande inauguração do museu, a 19 de novembro de 1819.Contendo colecções de pintura e escultura provenientes das colecções reais e da nobreza, o museu detinha, aquando da sua inauguração, cerca de 311 obras de arte, todas elas de autores espanhóis.
