O filme narra a expedição de 1952, inicialmente por moto, em toda a América do Sul por Guevara e seu amigo Alberto Granado de 29 anos de idade. Como a aventura, inicialmente centrada em torno de hedonismo juvenil, se desenrola, Guevara se descobre transformado por suas observações sobre a vida do campesinato indígena empobrecido. Através dos personagens que eles encontram em sua jornada continental, Guevara e Granado testemunham em primeira mão as injustiças que o rosto destituído e estão expostos a pessoas e classes sociais que eles nunca teriam encontrado de outra forma. Para sua surpresa, a estrada apresenta-lhes uma imagem verdadeira e cativante da identidade latino-americana. Como resultado, a viagem também planta a semente inicial de dissonância cognitiva e radicalização dentro de Guevara, que supostamente viria a ver a revolução armada como forma de combater as desigualdades econômicas endêmicas do continente.
O roteiro é baseado principalmente no livro de mesmo nome de Guevara de literatura de viagem, com um contexto adicional fornecido pelo Traveling with Che Guevara: The Making of a Revolutionary por Alberto Granado. Guevara é interpretado por ator mexicano Gael García Bernal (que já interpretou Che na minissérie de 2002 Fidel) e Granado pelo ator argentino Rodrigo de La Serna, que coincidentemente é um primo de segundo grau na vida real de Guevara em seu lado maternal. Dirigido pelo brasileiro Walter Salles e escrito pelo dramaturgo porto-riquenho José Rivera, o filme foi uma co-produção internacional entre as empresas de produção da Argentina, Estados Unidos, Alemanha, Reino Unido, Chile, Peru e França. Produtores executivos do filme foram Robert Redford, Paul Webster, e Rebecca Yeldham, os produtores foram Edgard Tenenbaum, Michael Nozik e Karen tenkoff, e os co-produtores foram Daniel Burman e Diego Dubcovsky.
