Monstropolis is een stad waar monsters leven: ruig of glad, een- of meerogig, groot en klein, bont, vergelijkbaar met dieren of planten. In het stadscentrum staat de Potwory-fabriek en het bedrijf wordt beheerd door Henry Moczyknur. Zijn fabriek heeft deuren naar een andere wereld - de wereld van mensen. Elke nacht komen troepen monsters door deze deuren naar kinderkamers om kinderen bang te maken. De energie van hun geschreeuw wordt opgevangen in speciale containers in de Moczyknura-fabriek, omdat het nodig is om de stad te laten functioneren. Het belangrijkste monster in de hele fabriek is James Sullivan, genaamd Sulley. Zijn helper en vriend is Mike Wazowski, de belangrijkste rivaal - Randall. Noch Sulley, noch Mike, noch andere monsters zijn in feite gevaarlijk. Bij het uitvoeren van hun werk zijn ze er sterk van overtuigd dat kinderen giftig zijn en direct contact met hen kan slechte gevolgen hebben. Elk jaar worden kinderen steeds moeilijker om bang te worden, er zijn weinig dingen waar ze nog bang voor zijn.