Il museo venne inaugurato nel 1997, nel contesto di rivitalizzazione della città di Bilbao e della provincia di Vizcaya (Biscaglia) intrapreso dall'amministrazione pubblica dei Paesi Baschi. Sin dalla sua apertura il museo si è trasformato in un'importantissima attrazione turistica, richiamando visitatori da numerosi paesi del mondo, diventando così il simbolo della Città di Bilbao.
La collezione permanente del museo comprende opere d'arte del Novecento, europee e americane, e ne espone di arte contemporanea basca e spagnola.
Le esposizioni nel museo cambiano frequentemente, e sono per lo più opere realizzate durante il XX secolo, infatti le opere pittoriche e scultoree classiche sono una piccolissima parte della collezione, in confronto ad altri tipi di opere artistiche.
Il museo, soprattutto durante la sua costruzione, ricevette numerose critiche da differenti settori della cultura basca, infatti i fondi per la sua costruzione provenivano esclusivamente dalle casse della cultura del governo basco, e molti chiedevano che i fondi venissero anche da altre aree visto che l'investimento era soprattutto di taglio imprenditoriale, e stava lasciando la cultura basca senza fondi.
Inoltre Jorge Oteiza chiamò il Guggenheim di Bilbao "Fabbrica di formaggi molto stupidi e puzzolenti", e giurò che non avrebbe mai permesso che qualche sua opera fosse esposta in quel museo; ma una volta costruito il museo disse che bisognava approfittare di quel che c'era e non negò le sue opere al museo come aveva promesso.
L'edificio è stato criticato anche per il suo elevato costo e per il carattere sperimentale di molte delle innovazioni architettoniche, che ne hanno reso più costosa e difficile la pulizia e il mantenimento: a causa dell'umidità il titanio che ricopre interamente il museo ha iniziato un processo molto simile all'ossidazione.
