Sophia Bush nació en Pasadena, California el 8 de julio de 1982, hija de Charles William Bush, fotógrafo, y Maureen Bush, gerente de un estudio de fotografía. Asistió a la secundaria católica privada para chicas Westridge Highschool, de cuyo equipo de voleibol fue jugadora.
En Westridge estaba obligada a participar en el programa de artes teatrales: «Parte de las exigencias escolares incluían participar en una obra de teatro. Yo estaba muy molesta porque quería jugar a voleibol y tuve que dejarlo para hacer esta obra, pero después de la actuación me di cuenta de que me gustaría hacer esto el resto de mi vida. Fue como amor a primera vista.»
A la edad de 17 años, Sophia fue nombrada Reina en el Desfile de las Rosas. Estudió hasta tercer año de periodismo en la University of Southern California (USC), de cuya hermandad Kappa Kappa Gamma fue miembro y Presidente Social.
Bush hizo su primera gran aparición en la pantalla en 2002, en la película National Lampoon's Van Wilder, junto a Ryan Reynolds. Esto le posibilitó aparecer en series de televisión como Nip/Tuck, Sabrina, la bruja adolescente, MythBusters y PUNK'D. En 2003, fue elegida para interpretar a Kate Brewster en la película Terminator 3: La rebelión de las máquinas, pero fue reemplazada a la semana de rodaje por Claire Danes: Jonathan Mostow, el director de la película, dijo que la había reemplazado porque pensaba que era demasiado joven para el papel, aunque alabó su talento como actriz.
Continuó actuando en series y películas en las que no tuvo protagonismo y, finalmente, en el año 2003 consiguió el papel que le dio gran estelaridad en la serie de la cadena CW One Tree Hill, donde interpreta a la adinerada y jefa de las animadoras Brooke Davis.
Después de que Bush ganó fama se convirtió en imagen de marcas de alto perfil. Posó para la portada de revistas importantes como Entertainment Weekly, Maxim, Glamour, InStyle y Zooey Magazine. Bush y sus compañeros de la serie One Tree Hill fueron contratados por MasterCard, Kmart, Chevy Cobalt y Cingular Wireless. Dirigió tres episodios de la serie, incluyendo el penúltimo episodio de la novena temporada y final.
