La historia comienza exactamente donde quedó la primera parte. El genio inventor Flint Lockwood, después de destruir su valioso invento, la FLDSMDFR, decide trabajar al lado de sus amigos (Steve, Sam, Tim, Brent, Manny y Earl), después aparece su ídolo de la infancia Chester V y lo invita a ser parte de The Live Corp Company, donde los mejores y más brillantes inventores del mundo desarrollan tecnologías para el bien de la humanidad en San FranJosé California, después de que todos se hayan ido, el holograma de Chester llama al verdadero Chester para decirle que ya todos se fueron (pues la verdadera intención de Chester es usar el invento de Flint para lanzar su barra nutritiva). La mano derecha de Chester – y uno de sus más grandes inventos es Barb (una orangután altamente evolucionada con cerebro humano ), que también es sagaz, manipuladora y le gusta pintarse los labios. Después de crear varios inventos, Flint cree que será un futuro idea -nauta (como Chester V), pero no es elegido en la ceremonia y se entristece diciéndole a Steve ¨ lo siento Steve, hoy no habrá celebración¨ pero Steve por impulso toca el botón del Celebracionador y este explota, humillando a Flint en frente de Chester y de todo el publico presente.
Flint cree que nunca será un gran inventor hasta que es llamado por Chester para decirle que su FLDSMDFR (La máquina que convierte el agua en comida ), sobrevivió a la explosión de la albondiga, sigue operando y ahora está creando animales mezclados con comida : "¡zoo- sobras !". Con el destino de la humanidad en sus manos, Chester envía a Flint a una misión peligrosamente deliciosa y le da un "P2 USB" donde le dice que con ese USB destruirá a todas las zoo- sobras que tratan de aprender a nadar para atacar monumentos importantes de la Tierra, donde Flint pedirá ayuda a sus amigos (a pesar de que Chester envió a Flint solo). Usando el barco pesquero de Tim, Flint y sus amigos se embarcan a Swallow Falls, donde al llegar se dan cuenta de que su isla ha cambiado mucho. Al llegar a la isla encuentran es una fresa grande con ojos, manos y pies de hoja que menciona""Emgú", a la que Sam nombra como "Alfresi" quien se come el "P2 USB", después de perseguir a fresi observan todas las zoo- sobras que la FLDSMDFR creó. Flint y sus amigos son atacados más tarde por una "Aranburgesa" ( hamburguesa combinada con una araña creada por la FLDSMDFR), pero son salvados por Chester y su equipo de The Live Corp (que se dio cuenta de que Flint no iba solo y le ordena a Barb alejar a Flint de Sam.