En la bóveda de cañón rebajada, el artista diseñó una complicada arquitectura simulada donde incluyó el desarrollo de historias del Génesis, narradas desde el extremo del altar hasta la puerta de entrada de la capilla en más de 500 m2 de espacio. Desde 1508 hasta el otoño de 1512 Miguel Ángel trabajó solo en su realización, sin ayudantes. El 1 de noviembre de 1512 se celebró la primera misa en la capilla, después de acabada la pintura de la bóveda.
Por recomendación del arquitecto Giuliano da Sangallo en el año 1505, Julio II llamó a Roma al escultor Miguel Ángel para hacerle la propuesta de la realización de su tumba ; presentó el artista un magnífico mausoleo, que una vez aceptado por el papa, marchó a Carrara para escoger los mármoles necesarios. Mientras en el Vaticano se encontraba Bramante, que había sucedido en el cargo de arquitecto a Sangallo, empieza su trama contra Miguel Ángel y convence al papa que no debe construir una tumba para un vivo, el papa renuncia de momento y sin consultar a Miguel Ángel, decidió que sería él quien decorara la bóveda de la capilla Sixtina. Sus enemigos, Bramante al frente, pensaron que no podría llevarla a buen término y que así perdería el prestigio alcanzado. Miguel Ángel, al enterarse y ofendido por no querer ser recibido por el papa, huyó a Florencia, finalmente después de varios requerimientos papales, se encuentra con él en Bolonia, donde realizó una estatua de Julio II en bronce, regresó a Roma y firmó el contrato para la decoración al fresco de la bóveda de la capilla Sixtina el 10 de mayo de 1508.
Cerca de un año pasó Miguel Ángel realizando esbozos y preparando el encargo de Julio II que se convertiría en una de las creaciones más impresionantes del arte occidental. Se puede hacer una idea de este proyecto en los dibujos preparatorios guardados en el Museo Británico de Londres. La decoración de la bóveda, por deseo de Julio II, había de ser con las figuras de los doce apóstoles y en el centro la bóveda estaría llena de adornos según costumbre de la época. Ya en la primera idea esbozada por Miguel Ángel se observa la compleja articulación de una arquitectura simulada para encajar las figuras.
