Wesley nació bajo el nombre de Pawel Tomasz Wasilewski en Nuevo Brunswick, Nueva Jersey. Descendiente de polacos, creció en la ciudad de Marlboro, Nueva Jersey. Tiene una hermana mayor llamada Monika y otras dos menores llamadas Julia y Leah. Se matriculó en la Universidad Rutgers, en Nueva Jersey, que es la octava universidad más antigua en Estados Unidos. Además de Inglés, habla polaco gracias a haber pasado cuatro meses cada año en Polonia hasta la edad de 16.
Su interés por la interpretación apareció al asistir a un programa de artes en verano, cuando cursaba tercer grado. Desde entonces interpretó algunas obras en su instituto, Marlboro High. Se graduó allí en 2000 y luego comenzó la universidad en la Universidad de Rutgers en Nueva Jersey, pero a mitad del semestre, con el apoyo de sus padres, se dio cuenta de que podía hacer una carrera fuera en la actuación, debido a ofrecimientos que le surgieron.
Paul Wesley se casó en abril del 2011 en una ceremonia privada con la actriz Torrey DeVitto de la cual se separó en mayo de 2013. La pareja se conoció y comenzó a salir en 2007, cuando actuaron juntos en la película Killer Movie.
Tras dos años de matrimonio, se informó que la pareja había pedido el divorcio.
